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metoprololo succinato ATTENZIONE: ischemica MALATTIA: Dopo una brusca interruzione della terapia con certi agenti beta-bloccanti, esacerbazioni di angina pectoris e, in alcuni casi, infarto miocardico sono verificati. Quando la sospensione somministrati cronicamente metoprololo succinato compresse a rilascio prolungato, in particolare nei pazienti con cardiopatia ischemica, il dosaggio deve essere gradualmente ridotta in un periodo di 1 - 2 settimane e il paziente deve essere attentamente monitorato. Se l'angina peggiora marcatamente o insufficienza coronarica acuta si sviluppa, metoprololo succinato a rilascio prolungato amministrazione compressa deve essere reintegrato immediatamente, almeno temporaneamente, e dovrebbe essere preso altre misure adeguate per la gestione di angina instabile. Avvertire i pazienti contro l'interruzione o la sospensione della terapia senza il medico & rsquo; s consigli. Poiché la malattia coronarica è comune e può essere riconosciuta, può essere prudente non interrompere metoprololo succinato terapia compressa a rilascio prolungato bruscamente anche in pazienti trattati per l'ipertensione (5.1). Indicazioni e impiego di metoprololo succinato Ipertensione Metoprololo succinato è indicato per il trattamento dell'ipertensione, per abbassare la pressione sanguigna. L'abbassamento della pressione arteriosa riduce il rischio di eventi cardiovascolari fatali e non fatali, soprattutto ictus e infarti del miocardio. Questi benefici sono stati osservati in studi controllati di farmaci antipertensivi tra una vasta gamma di classi farmacologiche tra cui metoprololo. Controllo di alta pressione sanguigna dovrebbe essere parte di una gestione completa rischio cardiovascolare, tra cui, se del caso, il controllo dei lipidi, la gestione del diabete, la terapia antitrombotica, la cessazione del fumo, esercizio fisico, e l'assunzione di sodio limitato. Molti pazienti richiedono più di 1 farmaco per raggiungere gli obiettivi di pressione sanguigna. Per consigli specifici su obiettivi e di gestione, vedere pubblicato linee guida, come quelle della pressione sanguigna alta Nazionale Education Program & rsquo; s Joint National Committee on Prevention, Detection, valutazione e il trattamento di alta pressione sanguigna (JNC). Numerosi farmaci antiipertensivi, da una varietà di classi farmacologiche e con diversi meccanismi d'azione, hanno dimostrato in studi randomizzati e controllati per ridurre la morbilità e la mortalità cardiovascolare, e si può concludere che si tratta di riduzione della pressione del sangue, e non qualche altra proprietà farmacologica i farmaci, che è in gran parte responsabile di quei benefici. Il più grande e costante beneficio di outcome cardiovascolare è stata una riduzione del rischio di ictus, ma riduzioni di infarto miocardico e di mortalità cardiovascolare anche essere stato visto regolarmente. sistolica elevata o pressione diastolica cause aumento del rischio cardiovascolare, e l'aumento del rischio assoluto per mmHg è superiore alle più alte pressioni sanguigne, in modo che anche modeste riduzioni di ipertensione severa in grado di fornire notevoli benefici. riduzione del rischio relativo di riduzione della pressione sanguigna è simile tra le popolazioni con diversi rischio assoluto, in modo che il beneficio assoluto è maggiore nei pazienti che sono a più alto indipendenti rischio di loro ipertensione (ad esempio, i pazienti con diabete o iperlipidemia), e tali pazienti ci si aspetterebbe di beneficiare di un trattamento più aggressivo per un obiettivo pressione sanguigna più bassa. Alcuni farmaci antipertensivi hanno effetti della pressione sanguigna più piccoli (come monoterapia) in pazienti di razza nera, e molti farmaci antipertensivi avere indicazioni e gli effetti approvate aggiuntivi (ad esempio, il angina, insufficienza cardiaca, o nefropatia diabetica). Queste considerazioni possono Guida alla scelta della terapia. Metoprololo succinato compressa a rilascio prolungato può essere somministrato con altri farmaci antipertensivi. angina pectoris Metoprololo succinato compressa a rilascio prolungato è indicato nel trattamento a lungo termine di angina pectoris, per ridurre attacchi di angina e per migliorare la tolleranza all'esercizio. Insufficienza cardiaca Metoprololo succinato compressa a rilascio prolungato è indicato per il trattamento di stabili, sintomatica (classe NYHA II o III) scompenso cardiaco di origine ischemica, ipertensione, o cardiomiopatica. E 'stato studiato in pazienti già trattati con ACE inibitori, diuretici, e, nella maggior parte dei casi, la digitale. In questa popolazione, metoprololo succinato compressa a rilascio prolungato è diminuito il tasso di mortalità più ospedalizzazione, in gran parte attraverso una riduzione della mortalità cardiovascolare e ospedalizzazione per insufficienza cardiaca. Metoprololo succinato Dosaggio e somministrazione Metoprololo succinato compresse a rilascio prolungato sono destinati per la somministrazione una volta al giorno. Per il trattamento di ipertensione e angina, quando si passa da metoprololo a rilascio immediato a metoprololo succinato compressa a rilascio prolungato, utilizzare la stessa dose giornaliera totale di metoprololo succinato a rilascio prolungato compresse. Individuare la dose di metoprololo succinato compresse a rilascio prolungato. La titolazione può essere necessaria in alcuni pazienti. Metoprololo succinato compresse a rilascio prolungato sono segnati e possono essere divisi; tuttavia, non schiacciare o masticare l'intero o mezza compressa. Ipertensione Adulti: La dose iniziale è di 25 a 100 mg al giorno in un'unica dose. Il dosaggio può essere aumentata a intervalli settimanali (o più) fino ad ottenere un'eccellente riduzione della pressione sanguigna. In generale, il massimo effetto di un dato livello di dosaggio sarà evidente dopo 1 settimana di terapia. Dosaggi superiori a 400 mg al giorno non sono stati studiati. I pazienti pediatrici ipertesi & ge; 6 anni di età: uno studio ipertensione clinica pediatrica in pazienti 6 a 16 anni di età, non ha soddisfatto l'endpoint primario (dose-risposta per la riduzione della pressione arteriosa sistolica); tuttavia alcuni altri endpoint hanno dimostrato l'efficacia [vedere Uso in popolazioni specifiche (8.4)]. Se selezionato per il trattamento, la dose iniziale raccomandata di metoprololo succinato compresse a rilascio prolungato è di 1 mg / kg una volta al giorno, ma la dose massima iniziale non deve superare i 50 mg una volta al giorno. Il dosaggio deve essere aggiustato in base alla risposta pressoria. Dosi superiori a 2 mg / kg (o superiori a 200 mg) una volta al giorno non sono state studiate nei pazienti pediatrici [vedere Farmacologia Clinica (12.3)]. Metoprololo succinato compressa a rilascio prolungato non è raccomandato nei pazienti pediatrici & lt; 6 anni di età [vedere Uso in popolazioni specifiche (8.4)]. angina pectoris Individuare la dose di metoprololo succinato compresse a rilascio prolungato. La dose iniziale è di 100 mg al giorno, somministrata in una singola dose. Aumentare gradualmente il dosaggio ad intervalli settimanali fino ad ottenere una risposta clinica ottimale o vi è un rallentamento marcato della frequenza cardiaca. Dosaggi superiori a 400 mg al giorno non sono stati studiati. Se il trattamento deve essere interrotto, ridurre il dosaggio gradualmente in un periodo di 1 - 2 settimane [vedere avvertenze e precauzioni (5)]. Insufficienza cardiaca Il dosaggio deve essere individualizzato e attentamente monitorati nella fase di titolazione. Prima di iniziare la metoprololo succinato compressa a rilascio prolungato, stabilizzare la dose di altra terapia farmacologica insufficienza cardiaca. La dose iniziale raccomandata di metoprololo succinato compressa a rilascio prolungato è di 25 mg una volta al giorno per due settimane nei pazienti con insufficienza cardiaca classe NYHA II e 12,5 mg una volta al giorno nei pazienti con insufficienza cardiaca più grave. Raddoppiare la dose ogni due settimane al più alto livello di dosaggio tollerato dal paziente o fino a 200 mg di metoprololo succinato a rilascio prolungato compresse. difficoltà iniziale con la titolazione non dovrebbe precludere tentativi successivi di introdurre metoprololo succinato compressa a rilascio prolungato. Se i pazienti sperimentano bradicardia sintomatica, ridurre la dose di metoprololo succinato a rilascio prolungato compresse. Se peggioramento transitorio dell'insufficienza cardiaca si verifica, prendere in considerazione il trattamento ad alte dosi di diuretici, abbassando la dose di metoprololo succinato compressa a rilascio prolungato o temporaneamente la sospensione di esso. La dose di metoprololo succinato compressa a rilascio prolungato non deve essere aumentata fino a quando i sintomi di peggioramento dell'insufficienza cardiaca sono stati stabilizzati. Forme di dosaggio e punti di forza 25 mg compresse bianco, di forma ovale, biconvessa, rivestita con film lanciati tablet incisi con & ldquo; A / & beta; & rdquo ;. 50 mg: bianche, rotonde, biconvesse, rivestite con film ha segnato tablet inciso con & ldquo; A / mo & rdquo ;. 100 mg: bianche, rotonde, biconvesse, rivestite con film ha segnato tablet inciso con & ldquo; A / MS & rdquo ;. 200 mg compresse: bianco, di forma ovale, biconvessa, rivestita con film lanciati tablet incisi con & ldquo; A / mio & rdquo ;. Controindicazioni Metoprololo succinato compressa a rilascio prolungato è controindicato in grave bradicardia, blocco di secondo o terzo grado di cuore, shock cardiogeno, insufficienza cardiaca scompensata, sindrome del seno malato (a meno che un pacemaker permanente è a posto), e nei pazienti che sono ipersensibili a qualsiasi componente di questo prodotto. Avvertenze e precauzioni Cardiopatia ischemica Dopo una brusca interruzione della terapia con certi agenti beta-bloccanti, esacerbazioni di angina pectoris e, in alcuni casi, infarto miocardico sono verificati. Quando la sospensione somministrati cronicamente metoprololo succinato compresse a rilascio prolungato, in particolare nei pazienti con cardiopatia ischemica, ridurre gradualmente il dosaggio per un periodo di 1 - 2 settimane e monitorare il paziente. Se l'angina peggiora marcatamente o ischemia coronarica acuta si sviluppa, prontamente ripristinare metoprololo succinato a rilascio prolungato, e adottare le misure appropriate per la gestione di angina instabile. Avvertire i pazienti di non interrompere la terapia senza il loro medico & rsquo; s consigli. Poiché la malattia coronarica è comune e può essere riconosciuta, evitare bruscamente interrompere metoprololo succinato nei pazienti trattati solo per l'ipertensione. Insufficienza cardiaca Peggioramento dell'insufficienza cardiaca possono verificarsi nella fase di titolazione di metoprololo succinato compresse a rilascio prolungato. Se si verificano tali sintomi, aumentare i diuretici e ripristinare la stabilità clinica prima di passare la dose di metoprololo succinato compresse a rilascio prolungato [vedere Dosaggio e Amministrazione (2)]. Può essere necessario ridurre la dose di metoprololo succinato compressa a rilascio prolungato o interrompere temporaneamente esso. Tali episodi non precludono la successiva titolazione di successo del metoprololo succinato compresse a rilascio prolungato. broncospasmo I pazienti con malattie broncospastiche devono, in generale, non ricevono beta-bloccanti. A causa della sua relativa beta 1 cardio-selettività, tuttavia, metoprololo succinato compressa a rilascio prolungato può essere utilizzato in pazienti con broncospasmo che non rispondono, o non può tollerare, altro trattamento antipertensivo. Perché beta 1 - selectivity non è assoluta, utilizzare la dose più bassa possibile di metoprololo succinato compresse a rilascio prolungato. Broncodilatatori, tra beta2-agonisti, dovrebbero essere prontamente disponibili o somministrato in concomitanza [vedere Dosaggio e Amministrazione (2)]. feocromocitoma Se metoprololo succinato a rilascio prolungato è usato nel contesto di feocromocitoma, dovrebbe essere somministrato in combinazione con un alfa bloccanti, e solo dopo l'alfa bloccanti è stata avviata. La somministrazione di solo nel contesto di feocromocitoma beta-bloccanti è stata associata con un aumento paradossale della pressione sanguigna a causa della attenuazione della beta-mediata vasodilatazione nei muscoli scheletrici. chirurgia maggiore Evitare di avvio di un regime di alte dosi di metoprololo a rilascio prolungato in pazienti sottoposti a chirurgia non cardiaca, dal momento che tale utilizzo in pazienti con fattori di rischio cardiovascolare è stata associata con bradicardia, ipotensione, ictus e morte. terapia con beta-bloccanti somministrati cronicamente non dovrebbe essere regolarmente ritirata prima chirurgia maggiore, tuttavia, la ridotta capacità del cuore di rispondere a stimoli reflex adrenergici possono aumentare il rischio di anestesia generale e le procedure chirurgiche. Diabete e ipoglicemia I beta-bloccanti possono mascherare la tachicardia che si verificano con l'ipoglicemia, ma altre manifestazioni come vertigini e sudorazione non possono essere influenzati in modo significativo. Insufficienza epatica Prendere in considerazione di iniziare la terapia a rilascio prolungato metoprololo succinato a dosi più basse di quelle raccomandate per una data indicazione; aumentare gradualmente il dosaggio per ottimizzare la terapia, mentre il monitoraggio da vicino per gli eventi avversi. tireotossicosi blocco beta-adrenergico può mascherare alcuni segni clinici di ipertiroidismo, come la tachicardia. La brusca sospensione di beta-blocco può precipitare la tempesta della tiroide. reazione anafilattica Durante il trattamento con beta-bloccanti, i pazienti con una storia di gravi reazioni anafilattiche ad una varietà di allergeni possono essere più reattivi alle sfide ripetute e possono non rispondere alle dosi usuali di adrenalina usate per il trattamento di una reazione allergica. Malattia vascolare periferica I beta-bloccanti possono precipitare o aggravare i sintomi di insufficienza arteriosa nei pazienti con malattia vascolare periferica. Calcio-antagonisti A causa degli effetti inotropi e cronotropi significativi nei pazienti trattati con beta-bloccanti e calcio-antagonisti del tipo verapamil e diltiazem, si deve usare cautela nei pazienti trattati con questi farmaci in concomitanza. Reazioni avverse Le seguenti reazioni avverse sono descritte altrove in etichettatura: &Toro; Il peggioramento angina o infarto del miocardio. [Vedi avvertenze e precauzioni (5)] & bull; Peggioramento dello scompenso cardiaco. [Vedi avvertenze e precauzioni (5)] & bull; Peggioramento blocco AV. [Vedi Controindicazioni (4)] Clinical Trials Experience Poiché gli studi clinici sono condotti in condizioni molto diverse, velocità di reazione avverse osservate negli studi clinici di un farmaco non può essere direttamente confrontati con i tassi negli studi clinici di un altro farmaco, pertanto potrebbero non riflettere i tassi osservati nella pratica. Le informazioni negative reazione da studi clinici, tuttavia, forniscono una base per identificare gli eventi avversi che sembrano essere correlati al consumo di droga e per i tassi approssimano. Ipertensione e angina: La maggior parte delle reazioni avverse sono state lievi e transitori. I più comuni (& gt; 2%) le reazioni avverse sono la stanchezza, vertigini, depressione, diarrea, mancanza di respiro, bradicardia, e rash. Insufficienza cardiaca: Nello studio MERIT-HF confronto tra metoprololo succinato compresse a rilascio prolungato a dosi giornaliere fino a 200 mg (dose media 159 mg una volta al giorno; n = 1990) al placebo (n = 2001), il 10,3% del metoprololo succinato esteso pazienti tablet - RELEASE sospesi per reazioni avverse contro il 12,2% dei pazienti trattati con placebo. La tabella sottostante elenca le reazioni avverse nello studio MERIT-HF che si è verificato con un'incidenza del & ge; 1% nel rilascio prolungato gruppo tablet metoprololo succinato e superiore al placebo di più dello 0,5%, indipendentemente dalla valutazione della causalità. Le reazioni avverse che si verificano nello studio MERIT-HF con un'incidenza & ge; 1% nel Metoprololo succinato a rilascio prolungato Gruppo Tablet e superiore al placebo di oltre il 0,5% Metoprololo succinato compresse a rilascio prolungato n = 1.990% dei pazienti Post-operatorio eventi avversi: In un doppio cieco, randomizzato, controllato con placebo di 8351 pazienti con oa rischio per la chirurgia malattia aterosclerotica in fase di non-vascolare e che non stavano prendendo beta & ndash; bloccante terapia, metoprololo succinato a rilascio prolungato 100 mg è stato iniziato 2 a 4 ore prima dell'intervento poi continuato per 30 giorni a 200 mg al giorno. Metoprololo succinato uso a rilascio prolungato è stata associata ad una maggiore incidenza di bradicardia (6,6% vs 2,4%; HR 2,74; 95% CI 2.19, 3.43), ipotensione (15% vs 9,7%; HR 1,55; 95% CI 1.37, 1.74), ictus (1,0% vs 0,5%; HR 2,17; 95% CI 1.26, 3.74) e la morte (3,1% vs 2,3%; HR 1,33; 95% CI 1.03, 1.74) rispetto al placebo. Post-Marketing Experience Le seguenti reazioni avverse sono state identificate durante l'uso post-approvazione di metoprololo succinato o metoprololo a rilascio immediato. Poiché queste reazioni sono segnalati volontariamente da una popolazione di dimensione incerta, non è sempre possibile stimare in modo attendibile la loro frequenza o stabilire una relazione causale con l'esposizione al farmaco. Cardiovascolare: estremità fredde, insufficienza arteriosa (di solito del tipo Raynaud), palpitazioni, edema periferico, sincope, dolore toracico e ipotensione. Respiratorio: difficoltà respiratorie (broncospasmo), dispnea. Sistema nervoso centrale: confusione, perdita di memoria a breve termine, mal di testa, sonnolenza, incubi, insonnia, ansia / nervosismo, allucinazioni, parestesie. Gastrointestinale: nausea, secchezza delle fauci, costipazione, flatulenza, bruciore di stomaco, l'epatite, vomito. Reazioni di ipersensibilità: prurito. Varie: il dolore muscoloscheletrico, artralgia, visione offuscata, diminuzione della libido, impotenza maschile, tinnito, alopecia reversibile, agranulocitosi, secchezza degli occhi, peggioramento della psoriasi, Peyronie & rsquo; s malattia, sudorazione, fotosensibilità, disturbi del gusto. Potenziali reazioni avverse: In aggiunta, ci sono le reazioni avverse non elencati sopra che sono stati riportati con altri agenti beta-bloccanti adrenergici e dovrebbe essere considerata potenziali reazioni avverse al metoprololo succinato. Sistema nervoso centrale: la depressione mentale reversibile procedendo alla catatonia; una sindrome acuta reversibile caratterizzata da disorientamento per tempo e luogo, la perdita di memoria a breve termine, labilità emotiva, sensorio offuscato, e riduzione delle prestazioni su neuropsychometrics. Ematologiche: agranulocitosi, porpora nonthrombocytopenic, porpora trombocitopenica. Reazioni di ipersensibilità: laringospasmo, distress respiratorio. Dati di laboratorio risultati laboratoristici possono livelli di transaminasi sieriche, fosfatasi alcalina, e lattato deidrogenasi elevato. Interazioni farmacologiche L'esaurimento delle catecolamine droga Catecolamine farmaci che riducono lo strato (ad esempio, reserpina, monoamino-ossidasi (MAO)) possono avere un effetto additivo quando somministrato con agenti beta-bloccanti. Osservare i pazienti trattati con metoprololo succinato compresse a rilascio prolungato, più un depletor catecolamine per la prova di ipotensione o bradicardia marcata, che possono produrre vertigini, sincope o ipotensione posturale. CYP2D6 inibitori I farmaci che inibiscono il CYP2D6, come chinidina, fluoxetina, paroxetina, e propafenone sono suscettibili di aumentare la concentrazione metoprololo. Nei soggetti sani con CYP2D6 vasta fenotipo metabolizzatore, la somministrazione concomitante di chinidina 100 mg a rilascio immediato e metoprololo 200 mg triplicato la concentrazione di S-metoprololo e raddoppiato l'eliminazione metoprololo emivita. In quattro pazienti con malattie cardiovascolari, la somministrazione concomitante di Propafenone 150 mg t. i.d. con rilascio immediato metoprololo 50 mg t. i.d. provocato da due a cinque volte aumento della concentrazione allo stato stazionario di metoprololo. Questi aumenti delle concentrazioni plasmatiche diminuirebbero la cardioselettività di metoprololo. Digitalis, clonidina e calcio-antagonisti glicosidi digitalici, clonidina, diltiazem e verapamil rallentano conduzione atrioventricolare e diminuire la frequenza cardiaca. L'uso concomitante con beta-bloccanti può aumentare il rischio di bradicardia. Se clonidina e un beta-bloccante, come il metoprololo vengono somministrati contemporaneamente, ritirare il beta-bloccante diversi giorni prima il graduale ritiro della clonidina perché beta-bloccanti possono aggravare il rebound che può seguire il ritiro della clonidina. Se si sostituisce clonidina dalla terapia con beta-bloccanti, ritardare l'introduzione di beta-bloccanti per diversi giorni dopo la somministrazione clonidina ha smesso di [vedere avvertenze e precauzioni (5.11)]. USO IN popolazioni specifiche Gravidanza Gravidanza categoria C Metoprolol tartrate ha dimostrato di aumentare la perdita post-impianto e diminuire la sopravvivenza neonatale nei ratti a dosi fino a 22 volte, su base mg / m 2, la dose giornaliera di 200 mg in un paziente di 60 kg. Studi sulla distribuzione in topi confermano l'esposizione del feto quando metoprololo tartrato viene somministrato all'animale in stato di gravidanza. Questi studi hanno rivelato alcuna evidenza di fertilità o teratogenicità compromessa. Non ci sono studi adeguati e ben controllati in donne in gravidanza. Poiché gli studi sulla riproduzione animale non sono sempre predittivi della risposta umana, utilizzare questo farmaco durante la gravidanza solo se strettamente necessario. Le madri che allattano Metoprololo è escreto nel latte materno in quantità molto piccole. Un bambino consumando 1 litro di latte materno quotidiana riceverà una dose inferiore a 1 mg del farmaco. Prendere in considerazione la possibile esposizione infantile quando metoprololo succinato viene somministrato a donne che allattano. uso pediatrico Un centinaio di quarantaquattro pazienti pediatrici ipertesi di età compresa tra 6 e 16 anni sono stati randomizzati a placebo o ad uno dei tre livelli di dose di metoprololo succinato compresse a rilascio prolungato (0.2, 1.0 o 2.0 mg / kg una volta al giorno) e seguiti per 4 settimane. Lo studio non ha raggiunto il suo endpoint primario (dose-risposta per la riduzione della pressione arteriosa sistolica). Alcuni endpoint secondari pre-specificati hanno dimostrato l'efficacia tra cui: &Toro; Dose-risposta per la riduzione di DBP, & bull; 1 mg / kg rispetto al placebo per il cambiamento in SBP, e & bull; 2 mg / kg rispetto al placebo per il cambiamento in PAS e PAD. Le riduzioni medie placebo corretto in SBP variava da 3 a 6 mmHg e DBP da 1 a 5 mmHg. Riduzione media della frequenza cardiaca variava dal 5 al 7 bpm ma notevolmente maggiori riduzioni sono state osservate in alcuni individui [vedere Dosaggio e somministrazione (2.1)]. Non si sono osservate differenze rilevanti nel profilo degli eventi avversi per i pazienti pediatrici di età compresa tra 6 a 16 anni rispetto ai pazienti adulti. La sicurezza e l'efficacia del metoprololo succinato compresse a rilascio prolungato non sono state stabilite nei pazienti & lt; 6 anni di età. Usa Geriatric Gli studi clinici di metoprololo succinato compresse a rilascio prolungato in ipertensione non hanno incluso un numero sufficiente di soggetti di età compresa tra 65 e oltre per determinare se essi rispondono in modo diverso dai soggetti più giovani. Altre esperienze cliniche riportate in pazienti ipertesi non ha identificato differenze nelle risposte tra pazienti anziani e giovani. Dei 1.990 pazienti con insufficienza cardiaca randomizzati al metoprololo succinato compresse a rilascio prolungato nello studio MERIT-HF, il 50% (990) sono stati 65 anni di età e anziani e il 12% (238) sono stati 75 anni di età e anziani. Non ci sono state notevoli differenze di efficacia o la frequenza di reazioni avverse tra i pazienti più anziani e più giovani. In generale, utilizzare una dose iniziale di partenza a basso nei pazienti anziani data la loro maggiore incidenza di una ridotta funzionalità epatica, renale o cardiaca e di patologie concomitanti o di altre terapie farmacologiche. Insufficienza epatica Non sono stati effettuati studi con metoprololo succinato compresse a rilascio prolungato in pazienti con insufficienza epatica. Perché metoprololo succinato viene metabolizzato dal fegato, i livelli ematici metoprololo rischiano di aumentare sostanzialmente con scarsa funzionalità epatica. Pertanto, iniziare la terapia a dosi più basse di quelle raccomandate per una data indicazione; e aumentare le dosi gradualmente nei pazienti con insufficienza epatica. Insufficienza renale La disponibilità sistemica e l'emivita del metoprololo in pazienti con insufficienza renale non differiscono in misura clinicamente significativo da quella dei soggetti normali. Nessuna riduzione del dosaggio è necessario nei pazienti con insufficienza renale cronica [vedere Farmacologia Clinica (12.3)]. sovradosaggio Segni e sintomi - sovradosaggio di metoprololo succinato compresse a rilascio prolungato può portare a grave bradicardia, ipotensione e shock cardiogeno. La presentazione clinica può includere anche: blocco atrioventricolare, insufficienza cardiaca, broncospasmo, ipossia, perdita di coscienza / coma, nausea e vomito. Trattamento - Considerare il trattamento del paziente con cure intensive. I pazienti con infarto del miocardio o insufficienza cardiaca possono essere soggette a notevole instabilità emodinamica. Cercare di consultazione con un centro antiveleni regionale e un tossicologo medico, se necessario. sovradosaggio con beta-bloccanti può provocare una notevole resistenza alla rianimazione con agenti adrenergici, tra cui beta-agonisti. Sulla base delle azioni farmacologiche di metoprololo, impiegare le seguenti misure. Esiste un'esperienza molto limitata con l'uso di emodialisi per rimuovere metoprololo, tuttavia metoprololo non è altamente legato alle proteine. La bradicardia: valutare la necessità di atropina, droghe o pacemaker adrenergici-stimolante per il trattamento di disturbi della bradicardia e di conduzione. L'ipotensione: Trattare sottostante bradicardia. Considerare endovenosa vasopressore, come la dopamina o la noradrenalina. Insufficienza cardiaca e shock: può essere trattata se del caso, con l'espansione del volume adatto, l'iniezione di glucagone (se necessario, seguito da un'infusione endovenosa di glucagone), la somministrazione endovenosa di farmaci adrenergici, come dobutamina, con & alfa; 1 recettore farmaci agonistiche aggiunti in presenza di vasodilatazione. Il broncospasmo: di solito può essere invertito broncodilatatori. Metoprololo succinato Descrizione Metoprololo succinato, è un beta 1 selettivo (cardioselettivi) agente adrenergico bloccante, per la somministrazione orale, disponibile in compresse a rilascio prolungato. Metoprololo succinato compressa a rilascio prolungato è stato formulato per fornire un rilascio controllato e prevedibile del metoprololo per la somministrazione una volta al giorno. Le compresse comprendono un sistema di unità multipla contenente metoprololo succinato in una moltitudine di pellets a rilascio controllato. Ogni pellet agisce come unità drug delivery separata ed è progettato per fornire metoprololo continuo sull'intervallo di dosaggio. Le compresse contengono 23,75, 47,5, 95 e 190 mg di metoprololo succinato equivalente a 25, 50, 100 e 200 mg di metoprololo tartrato, USP, rispettivamente. Il nome chimico è (& plusmn;) 1- (isopropilammino) -3- [p - (2-metossietil) fenossi] -2-propanolo succinato (2: 1) (sale). La sua formula di struttura è: Metoprololo succinato è una polvere cristallina bianca con un peso molecolare di 652,8. È facilmente solubile in acqua; solubile in metanolo; scarsamente solubile in etanolo; leggermente solubile in diclorometano e 2-propanolo; praticamente insolubile in acetato di etile, acetone, dietiletere ed eptano. ingredienti inattivi: biossido di silicio, composti di cellulosa, sodio stearil fumarato, glicole polietilene, biossido di titanio, paraffina. Metoprololo succinato - Farmacologia Clinica Meccanismo di azione Ipertensione: Il meccanismo degli effetti antipertensivi di agenti beta-bloccanti non è stato chiarito. Tuttavia, sono stati proposti diversi meccanismi possibili: (1) antagonista competitivo di catecolamine al periferici (soprattutto cardiaci) siti di neuroni adrenergici, con conseguente riduzione della gittata cardiaca; (2) un effetto centrale con conseguente ridotta efflusso simpatico alla periferia; e (3) la soppressione di attività della renina. Insufficienza cardiaca: Il meccanismo preciso per gli effetti benefici dei beta-bloccanti nello scompenso cardiaco non è stato chiarito. farmacodinamica Studi di farmacologia clinica hanno confermato l'attività beta-bloccante di metoprololo nell'uomo, come mostrato da (1) riduzione della frequenza cardiaca e della gittata cardiaca a riposo e al momento dell'esercizio, (2) la riduzione della pressione arteriosa sistolica a seguito dell'esercizio, (3) l'inibizione della tachicardia isoproterenolo indotta, e (4) la riduzione del riflesso tachicardia ortostatica. Metoprololo è un beta 1 selettivo (cardioselective) recettori adrenergici agente bloccante. Questo effetto preferenziale non è assoluta, tuttavia, e a concentrazioni plasmatiche più elevate, metoprololo inibisce anche beta 2 - adrenoreceptors, principalmente ubicata nella muscolatura bronchiale e vascolare. Metoprololo ha attività simpaticomimetica intrinseca e di attività stabilizzante di membrana è rilevabile solo a concentrazioni plasmatiche molto maggiori di quanto richiesto per la beta-bloccanti. Animali e gli esperimenti umani indicano che metoprololo rallenta la frequenza sinusale e diminuisce la conduzione AV nodale. La beta relativa 1 - selectivity di metoprololo è stata confermata dal seguente: (1) In soggetti normali, metoprololo è in grado di invertire la beta 2, media le effetti di epinefrina vasodilatatore. Questo contrasta con l'effetto di non selettivi beta-bloccanti, che ha completamente invertire gli effetti vasodilatatori di epinefrina. (2) Nei pazienti asmatici, metoprololo riduce FEV1 e FVC significativamente meno di un beta-bloccante non selettivo, propranololo, al pari dei recettori beta 1 dosi di blocco. Il rapporto tra i livelli plasmatici di metoprololo e riduzione della frequenza cardiaca esercizio è indipendente dalla formulazione farmaceutica. Utilizzando un modello max E, il massimo effetto è una riduzione del 30% della frequenza cardiaca esercizio, che viene attribuito al beta 1 ß-blocco. Beta 1 effetti ß-bloccanti nell'intervallo 30-80% dell'effetto massimo (circa il 8-23% di riduzione della frequenza cardiaca esercizio) corrispondono a concentrazioni plasmatiche di metoprololo dal 30-540 nmol / L. La beta relativa 1 - selectivity di metoprololo diminuisce e il blocco dei beta-2 - adrenoceptors aumenta a concentrazione plasmatica superiore a 300 nmol / L. Sebbene recettori beta-adrenergici blocco è utile nel trattamento di angina, ipertensione, insufficienza cardiaca e vi sono situazioni in cui la stimolazione simpatica è fondamentale. Nei pazienti con il cuore gravemente danneggiati, la funzione ventricolare adeguata può dipendere unità simpatico. In presenza di blocco AV, beta-bloccanti può impedire il necessario effetto facilitare dell'attività simpatica sulla conduzione. Beta 2 risultati del blocco adrenergici a costrizione bronchiale passiva, interferendo con l'attività endogena broncodilatatore adrenergica in pazienti soggetti a broncospasmo e può anche interferire con broncodilatatori esogeni in tali pazienti. In altri studi, il trattamento con Metoprololo succinato compressa a rilascio prolungato ha prodotto un miglioramento della frazione di eiezione ventricolare sinistra. Metoprololo succinato compressa a rilascio prolungato è stato anche dimostrato di ritardare l'aumento del ventricolo sinistro telesistolico e volumi telediastolico dopo 6 mesi di trattamento. farmacocinetica Adulti: Nell'uomo, l'assorbimento di metoprololo è rapido e completo. I livelli plasmatici in seguito a somministrazione orale di compresse di metoprololo convenzionali, tuttavia, circa il 50% dei livelli dopo somministrazione endovenosa, con l'indicazione circa il 50% metabolismo di primo passaggio. Metoprololo attraversa la barriera emato-encefalica e stato segnalato nel liquor in una concentrazione del 78% della concentrazione plasmatica simultanea. I livelli plasmatici ottenuti sono molto variabili dopo somministrazione orale. Solo una piccola frazione del farmaco (circa il 12%) è destinata ad albumina sierica umana. Metoprololo è una miscela racemica di enantiomeri R e S-, ed è metabolizzato principalmente dal CYP2D6. Quando somministrato per via orale, esibisce metabolismo stereoselettiva che dipende ossidazione fenotipo. L'eliminazione avviene principalmente per biotrasformazione nel fegato, e l'emivita plasmatica varia da circa 3 a 7 ore. Meno del 5% di una dose orale di metoprololo viene recuperato immodificato nelle urine; il resto viene escreto dai reni come metaboliti che sembrano avere alcuna attività beta-bloccante. Dopo somministrazione endovenosa di metoprololo, il recupero urinario del farmaco immodificato è di circa il 10%. La disponibilità sistemica e l'emivita del metoprololo in pazienti con insufficienza renale non differiscono in misura clinicamente significativo da quella dei soggetti normali. Di conseguenza, nessuna riduzione metoprololo succinato dosaggio è di solito necessario nei pazienti con insufficienza renale cronica. Metoprololo è metabolizzato prevalentemente dal CYP2D6, un enzima che è assente in circa l'8% dei caucasici (metabolizzatori lenti) e circa il 2% della maggior parte delle altre popolazioni. CYP2D6 può essere inibita da un certo numero di farmaci. metabolizzatori lenti metabolizzatori estesi e che fanno uso in concomitanza farmaci inibitori del CYP2D6 avranno aumentato i livelli (diverse volte) nel sangue metoprololo, diminuendo cardioselettività di metoprololo [vedere Interazioni con altri farmaci (7.2)]. In confronto al metoprololo convenzionale, i livelli di metoprololo plasma dopo somministrazione di metoprololo succinato compressa a rilascio prolungato sono caratterizzati da picchi più bassi, più tempo per il picco e significativamente più basso picco alla depressione variazione. I livelli plasmatici di picco in seguito a somministrazione una volta al giorno di metoprololo succinato compressa a rilascio prolungato media un quarto alla metà dei livelli plasmatici di picco ottenuti a seguito di una corrispondente dose di metoprololo convenzionale, somministrato una volta al giorno o in dosi frazionate. Allo stato stazionario la biodisponibilità media del metoprololo in seguito alla somministrazione di metoprololo succinato compressa a rilascio prolungato, in tutto il range di dosaggio da 50 a 400 mg una volta al giorno, è stato del 77% rispetto al corrispondente dosi singole o divise di metoprololo convenzionale. Tuttavia, durante l'intervallo di dosaggio di 24 ore, e beta; 1 ß-blocco è paragonabile e dose-dipendente [vedere Farmacologia Clinica (12)]. La biodisponibilità di metoprololo mostra una dose-correlato, anche se non direttamente proporzionale, aumenta con la dose e non è significativamente influenzato dal cibo seguente metoprololo succinato a rilascio prolungato amministrazione tablet. Pediatria: Il profilo farmacocinetico di metoprololo succinato compresse a rilascio prolungato è stato studiato in 120 pazienti ipertesi pediatrici (6-17 anni) che ricevono dosi comprese 12,5-200 mg una volta al giorno. La farmacocinetica di metoprololo erano simili a quelli descritti in precedenza negli adulti. Età, sesso, razza e peso corporeo ideale non ha avuto effetti significativi sulla farmacocinetica metoprololo. Metoprololo clearance orale apparente (CL / F) aumenta in modo lineare con il peso corporeo. farmacocinetica Metoprololo non sono state studiate in pazienti & lt; 6 anni di età. Tossicologia non clinico Cancerogenesi, mutagenesi, effetti sulla fertilità sono stati condotti studi a lungo termine sugli animali per valutare il potenziale cancerogeno di metoprololo tartrato. In studi di 2 anni nei ratti a tre livelli di dosaggio orali fino a 800 mg / kg / giorno (41 volte, su base mg / m 2, la dose giornaliera di 200 mg per un paziente di 60 kg), non c'era aumentare nello sviluppo di verificarsi spontaneamente neoplasie benigne o maligne di qualsiasi tipo. Le uniche modifiche istologiche che sembrava essere correlati al farmaco sono stati un aumento dell'incidenza di genere lieve accumulo focale di macrofagi schiumosi in alveoli polmonari e un leggero aumento della iperplasia biliare. In uno studio di 21 mesi in topi albini Swiss a tre livelli di dosaggio orali fino a 750 mg / kg / giorno (18 volte, su base mg / m 2, la dose giornaliera di 200 mg per un paziente di 60 kg), tumori polmonari benigni (adenomi piccole) si sono verificati più frequentemente nei topi femmina trattati con la dose più alta che negli animali di controllo non trattati. Non vi è stato alcun aumento nei tumori polmonari maligni o totali (benigni più maligni), né l'incidenza complessiva di tumori o tumori maligni. Questo studio di 21 mesi è stata ripetuta in topi CD-1, senza osservare statisticamente o biologicamente significative differenze tra i topi trattati e di controllo di entrambi i sessi per qualsiasi tipo di tumore. Tutti i test di genotossicità eseguiti su metoprololo tartrato (uno studio dominante letale nei topi, gli studi cromosomiche nelle cellule somatiche, un test di mutagenicità Salmonella / mammiferi microsome, e un nucleo un'anomalia di prova in nuclei in interfase somatici) e metoprololo succinato (una Salmonella / mammiferi microsome test di mutagenicità) sono risultati negativi. Nessuna evidenza di ridotta fertilità a causa di metoprololo tartrato è stata osservata in uno studio condotto su ratti a dosi fino a 22 volte, su base mg / m 2, la dose giornaliera di 200 mg in un paziente 60- kg. Studi clinici In cinque studi controllati in soggetti sani, le stesse dosi giornaliere di metoprololo succinato compresse a rilascio prolungato e metoprololo a rilascio immediato sono stati confrontati in termini di portata e la durata della beta 1 - blocco prodotta. Entrambe le formulazioni sono stati dati in un intervallo di dose equivalente a 100-400 mg di metoprololo a rilascio immediato al giorno. In questi studi, metoprololo succinato compressa a rilascio prolungato è stato somministrato una volta al giorno e rilascio immediato metoprololo è stato somministrato una a quattro volte al giorno. Uno studio sesta controllato rispetto alla beta 1 ß-bloccanti effetti di 50 mg dose giornaliera di due formulazioni. In ciascuno studio, beta 1 ß-blocco è stata espressa come la variazione percentuale dal basale nella frequenza cardiaca esercizio seguente standardizzati test di tolleranza esercizio submassimale allo steady state. Metoprololo succinato compressa a rilascio prolungato somministrato una volta al giorno, e rilascio immediato metoprololo somministrato una volta a quattro volte al giorno, a condizione beta totale paragonabile 1 ß-blocco più di 24 ore (area sotto la beta 1 ß-blocco rispetto alla curva di tempo) nel range di dosaggio 100-400 mg. Al dosaggio di 50 mg una volta al giorno, metoprololo succinato compressa a rilascio prolungato ha prodotto significativamente più alto totale beta 1 ß-blocco più di 24 ore di metoprololo a rilascio immediato. angina pectoris Il dosaggio utilizzato in questi studi variava da 100 a 400 mg al giorno. Insufficienza cardiaca Informazioni per il paziente Counseling (2) per contattare il medico se si verifica alcuna difficoltà a respirare; &copia; 25 mg Mfd. Mfd. 25 mg
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